메디칼타임즈=최선 기자치료 저항성 고혈압 환자를 치료하기 위한 최초의 엔도텔린 수용체 길항제 기전의 치료제가 승인됐다.현지시간 20일 미국 FDA는 다른 항고혈압제와의 병용요법으로 치료 저항성 고혈압을 치료하도록 아프로시텐탄(상품명 트라이비오 Tryvio)을 승인했다.이돌시아(Idorsia)가 개발한 아프로시텐탄은 약 40년 만에 승인을 받은 새로운 치료 경로를 통해 작용하는 엔도텔린 수용체 길항제로 권장용량은 12.5mg을 1일 1회, 식사와 관계없이 경구투여할 수 있다.아프로시텐탄은 40년만에 등장한 새로운 기전의 고혈압 약제로 관심을 받고 있다.아프로시텐탄의 효능과 안전성은 최소 3가지 항고혈압제를 처방받은 수축기 혈압 140mmHg 이상의 성인 730명을 대상으로 한 3상 PRECISION 임상에서 입증됐다.730명의 환자는 초기 4주간의 이중 맹검 치료 기간(파트 1) 동안 1일 1회 아프로시텐탄 12.5mg, 25mg 또는  위약을 무작위로 투여 받았다.4주 후에 모든 환자는 단일 맹검 치료 기간(파트 2)에 들어가 32주 동안 1일 1회 아프로시텐탄 25mg을 투여받았다.32주 말에 환자들은 12주간의 휴지기를 갖고 다시 아프로시텐탄 25mg 또는 위약을 1일 1회 투여하도록 다시 무작위 배정됐다(파트 3).1차 평가변수는 파트 1 동안 기준선에서 4주차까지 SBP(SiSBP)의 변화였으며, 이는 uAOBP(무인 자동화 사무실 혈압)를 통해 측정했고, 2차 평가변수는 36~40주차까지 uAOBP를 통해 측정된 SiSBP의 변화였다.분석 결과 아프로시텐탄의 매일 12.5mg 투약은 4주차에 혈압을 낮추는 데 있어 내약성이 좋고 위약에 비해 통계적으로 우수했으며 40주차에 효과가 지속됐다.하위 그룹 분석에서도 아프로시텐탄의 혈압 강하 효과는 연령, 성별, 인종, 체질량 지수, 기본 추정 사구체 여과율, 기본 소변 알부민 대 크레아티닌 비율 및 당뇨병 병력 등의 변수에서도 일관된 효과가 나타났다.이와 관련 이돌시아 최고 과학 책임자인 마틴 클로젤(Martine Clozel)은 "엔도텔린 분야에서 30년 넘게 연구한 끝에 여러 심혈관 질환의 치료 패러다임에 변화를 가져올 수 있었다"며 "트라이비오 승인은 고혈압을 넘어 다른 적응증에 대한 적용 시도 등 새로운 연구를 예고한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자삼진제약은 폐동맥고혈압 치료제 '마시텐정(마시텐탄)'이 6월 1일 출시된다고 밝혔다. 삼진제약 마시텐정 제품사진.퍼스트제네릭으로서 오리지널 대비 경제적인 약가를 기반해 출시되는 '마시텐정'은 추후 임상으로 지속적인 제품의 안전성 및 유효성 확보에 나설 것이며, 이를 통해 시장 선점에 박차를 가할 계획이다. 삼진제약 '마시텐정'은 지난 4월 식약처로부터 우선판매품목허가권을 획득했고, 출시 후인 6월 1일부터 9개월간 독점적 영업마케팅을 전개할 수 있다.폐동맥고혈압은 심장에서 폐로 혈액을 공급하는 폐동맥의 혈압 상승으로 발생되며 우심부전, 심장 돌연사 등을 일으킬 수 있는 난치성 질환으로 알려져 있다. 현재 폐동맥고혈압 치료제 중 엔도텔린 수용체 길항제로 구분되는 '마시텐탄' 성분 치료제는 단독 및 병용요법으로 널리 쓰여지고 있으며, 이로 인한 유효성 입증도 검증 받았다. 의약품시장조사기관 아이큐비아에 따르면 국내 폐동맥고혈압 치료제 시장의 '마시텐탄' 제제 매출은 작년 기준 약 170억원이다.삼진제약 마케팅부 유정민PM은 "마시텐 정의 오리지널 대비 낮은 약가는 질환을 앓고 있는 환자들의 경제적 부담까지 낮춰줄 수 있을 것이며 특히, 약가 뿐만 아니라 좋은 품질과 효능을 가진 퍼스트 제네릭으로서 폐동맥고혈압 시장에서의 새로운 대안이 될 것"이라고 밝혔다.향후, 삼진제약은 클로피도그렐 국내 1위 브랜드인 항혈전제 플래리스와 리복사반 등, 순환기 영역에서의 강점을 바탕으로 '마시텐정'의 입지를 다져 나갈 계획이다.

메디칼타임즈=문성호 기자마시텐탄 성분 폐동맥고혈압 치료제 시장에 국내 제약사가 본격 진입, 다음 달부터 경쟁체제로 전환될 전망이다.옵서미트정, 마시텐정 제품사진. 22일 제약업계에 따르면, 최근 보건복지부는 삼진제약 마시텐정을 신규 등재하는 내용의 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항(약제) 일부개정고시안'을 행정 예고했다.폐동맥고혈압은 심장에서 폐로 혈액을 공급하는 폐동맥 혈압이 상승해 발생되며 우심부전, 심장 돌연사 등을 일으킬 수 있는 난치성 질환으로 알려져 있다. 국내의 경우 질환에 대한 낮은 인지율과 치료율로 인해 통계적 수치 외 환자까지 포함하면 약 6000여명이 앓고 있을 것으로 추정된다.이 가운데 폐동맥고혈압 치료제 중 엔도텔린 수용체 길항제로 구분되는 '마시텐탄' 성분 치료제는 현재 단독 및 병용요법으로 임상현장에서 활용되고 있다. 해당 성분 오리지널 품목은 얀센의 옵서미트정. 의약품 조사기관 아이큐비아에 따르면, 옵서미트의 지난해 매출액은 174억원으로 최근 5년 사이 점진적인 매출 성장을 이뤄나가고 있다.여기에 순환기 치료제 시장에 강점을 지닌 삼진제약이 후발의약품인 마시텐정을 6월 출시함에 따라 폐동맥치료제 시장이 한층 경쟁이 치열해질 전망이다. 우선판매 품목허가를 획득, 국내 제약사로는 유일하게 제품을 출시하면서 퍼스트 제네릭 전략으로 처방시장에서 승부할 수 있게 된 것이다.  급여기준의 경우도 옵서미트와 동일하게 적용될 예정이며, 약가는 정당 2만 5978원이다.옵서미트가 정당 4만 8512원인 점을 고려하면 약가 면에서 경쟁력을 갖춘 셈이다.복지부 측은 "마시텐정 10mg이 신규 등재 예정"이라며 "마시텐탄 경구제 급여기준과 동일하게 적용하도록 했다"고 설명했다. 

메디칼타임즈=문성호 기자삼진제약은 폐동맥고혈압 치료제 '마시텐 정(마시텐탄)'이 지난 19일 소극적권리범위확인심판에 대한 특허심판원 인용 심결에 따른 특허 회피에 이어 21일 식약처로부터 우선판매품목허가를 획득했다고 27일 밝혔다.삼진제약 마시텐 정 제품사진.이에 '마시텐 정'은 출시 후 9개월간 독점적 영업, 마케팅을 전개할 수 있게 됐다. 현재 제네릭 시장의 빠른 선점을 위한 출시 절차에 돌입했다.폐동맥고혈압은 심장에서 폐로 혈액을 공급하는폐동맥의혈압이 상승해 발생되며 우심부전, 심장 돌연사 등을 일으킬 수 있는 난치성 질환으로 알려져 있다.국내의 경우 질환에 대한 낮은 인지율과 치료율로 인해 통계적 수치 외환자까지 포함하면 약 6000여명이 앓고 있을 것으로 추정된다.이러한 폐동맥고혈압 치료제 중 엔도텔린 수용체 길항제로 구분되는 '마시텐탄' 성분 치료제는 현재 단독 및 병용요법으로 널리 쓰여지고 있으며, 이로 인한 유효성 입증도 검증 받았다.의약품시장조사기관 아이큐비아 자료에 따르면, 국내 폐동맥고혈압 치료제 시장의 '마시텐탄' 제제 매출은 작년 기준 약 170억원이다. 삼진제약 마시텐정 유정민 PM은 "마시텐정의 오리지널 대비 낮은 약가는 질환을 앓고 있는 환자들의 경제적 부담까지 낮춰 주는새로운 대안이 될것"이라며 "좋은 품질과 경제적인 약가를 가진 퍼스트 제네릭으로 출시 준비에 만전을 기하겠다"고밝혔다.향후, 삼진제약은 클로피도그렐 국내 1위 브랜드인 플래리스와 리복사반 등 순환기 영역에서의 기반을 바탕으로 '마시텐 정'의 공격적인 마케팅과 함께 추후 자사 제품의 임상을 통해 그 입지를 다져 나갈 계획이다.

메디칼타임즈=최선 기자유독 저조한 국내 폐동맥고혈압 환자의 생존율을 두고 전문가들이 '급여기준'을 그 원인으로 지목하고 있다. 옆나라 일본의 절반에 불과한 3년 생존율을 볼 때 차이를 약제의 원활한 사용 여부가 극명한 차이를 만들었다는 지적이다. 국내에서도 관련 학회가 급여 기준을 개선하기 위한 방안을 제시하고 나섰다. 현 급여 기준의 문제점 및 최근 연구를 통해 개선 방향에 대해 점검했다.<상>생존율 차이 만든 배경은? "해외와 다른 급여기준"<하>약 있는데 쓰지 못한다…합리적인 급여기준은? "치료약이 없어 세상에서 가장 슬픈 질병으로 불린다.""치료 성적이 민망할 정도다. 부끄러운 일이다."폐동맥 고혈압 치료를 둘러싸고 이상한 일이 벌어지고 있다. 2000년대 초만 해도 약이 없어 폐동맥 고혈압은 사실상 환자의 사망까지 발만 동동 굴러야 했던 '슬픈 질병'이었다.반면 2005년부터 신규 약제가 지속 등장하면서 2제 병용은 물론 3제 병용까지 이제는 가능한 치료 옵션이 됐다.실제로 2005년 일로포스트, 2006년 보센탄, 2011년 암브리센탄, 2013년 실데나필, 2016년 마시텐탄, 2017년 셀렉시팍이 등장하면서 획기적인 치료 지평을 열었다. 하지만 임상 현장에서는 다른 이야기가 들린다.의료선진국으로 꼽히는 미국, 일본 등 나라와 비교해 절반에 그치는 생존율이 각종 신약의 출시를 무색케 하기 때문. 일부 의료진들은 임상 성적표를 두고 민망하다는 표현까지 서슴지 않는다. 무슨 일이 일어난 걸까.▲급여 기준 바꿔야…공론화 2년만에 움직인 당국급여 기준 개정 주장이 급물살을 탄 건 2019년부터다. 국회 토론회를 통해 병용 제한이 예후 악화의 주범이라는 주장이 나오면서 학회들이 움직이기 시작했다. 실제로 병용이 자유로운 일본의 경우 5년 생존율이 74%에 달하지만 우리나라는 46%에 불과하다. 3년 생존율은 일본이 96%, 한국은 56%로 병용 요법이 생존율 차이를 만든 주 원인이라는 게 당시 참석한 국내 전문가들의 진단.2020년 폐고혈압 진료지침 제정 특별위원회는 '폐동맥 고혈압 치료 가이드라인' 발표로 공론화에 불을 지폈다. 핵심은 역시 자유로운 병용 처방이 가능해야 한다는 것.폐동맥 고혈압은 피곤하거나 숨이 가쁘다는 애매한 증상 때문에 첫 진단까지 2년이 걸리고, 증상이 악화된 상태에서의 발견이 빈번하다. 초기에 발견하면 생존율은 20년 이상 올라가지만 늦은 발견은 높은 사망률로 직결된다. 발견할 땐 이미 늦었다는 말이 빈말이 아닌 셈.진단 이후도 순탄치 않다. 단일제를 시작으로 순차적으로 약제를 추가해 나가는 방식 때문에 병용요법을 기다리다 환자가 사망에 이르는 사례도 심심찮게 보고된다.먼저 움직인 건 관련 학회다. 작년 대한심장학회는 건강보험심사평가원 약제관리실 약제기준부에 폐동맥고혈압 일반원칙 내 병용요법 관련 급여 기준 개정을 신청했지만 검토 기간을 연장하겠다는 통보를 받았다.환우회도 움직였다. 폐동맥고혈압 환우회 '파랑새'는 병용요법 급여 적용 요청을 국민신문고에 민원으로 신청해 이목을 끌었다. 이에 심평원은 "급여범위는 의학적 타당성 및 비용 효과성 등을 모두 고려해 설정한 것으로 민원인의 의견은 추후 개정 시 참고해 합리적인 제도 운영을 하겠다"는 원론적인 답변으로 갈음했다.이후 지속적인 학회의 개정 검토 현황 질의가 올라오자 심평원은 7월 중 심평원 내 전문가 자문위원회 개최를 통해 해당 안건을 약제기준부 회의 안건으로 상정한다고 결정했다.이번 주 소집되는 전문가 회의엔 폐동맥고혈압학회를 비롯해 심장학회, 고혈압학회, 결핵및호흡기학회까지 4개 학회가 참석한다. 회의 결과에 따라 복지부 급여 기준 개정 회의 안건으로 상정될지 여부가 결정된다는 점에서 환자 및 의료계의 관심이 집중되는 상황이다. 2020년 한국형 폐고혈압 진료지침이 제시한 위험도 평가▲폐동맥 고혈압 약제 다다익선…최신 연구도 3제 사용 '승'다다익선. 적어도 폐동맥 고혈압 환자에 있어서는 약제의 복합 사용이 혜택으로 작용한다. 다양한 학회들이 초기 적극적인 약제 병용을 해법으로 제시하는 근거는 뭘까.현재 국내에서 허가된 3제 약제는 셀렉시팍(제품명 업트라비)이 유일하다. 셀렉시팍은 폐동맥고혈압 치료제 중 국내 최초로 선보이는 비프로스타노이드 선택적 IP 수용체 작용제로 혈관 확장 기능에 관여하는 IP수용체에 대한 선택성이 높다. 특히 셀렉시팍은 국내에서 유일하게 순차적 3제 병용요법에도 보험급여가 인정되는 약제로 기존에 엔도텔린수용체 길항제(ERA)와 포스포디에스터라제-5 억제제(PDE5i) 를 사용하던 환자의 치료 효과가 충분치 않을 경우 추가 투여할 수 있다. 셀렉시팍은 경구용 프로스타사이클린 계열 폐동맥 고혈압 치료제 최초로 임상 (GRIPHON study)을 통해 사망 및 이환 감소 효과를 확인했다. 총 1156명의 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 한 임상시험 결과, 셀렉시팍 병용군은 위약군 대비 사망 또는 이환의 상대적 위험이 40% 감소했다. 또 기존에 엔도텔린 수용체 길항제와 포스포디에스터라제-5 억제제 계열 치료제를 복용 중인 환자에서도 셀렉시팍을 병용 투여한 결과, 사망 및 이환 위험이 감소한 것으로 나타났다.초기부터 2제 대신 3제를 써야 한다는 최신 연구도 적극적인 병용 사용을 뒷받침한다. 작년 9월 유럽심장학회(ESC)에서 발표된 임상(Triton study)도 비슷한 결론에 이르렀다.247명의 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 2제(위약+마시텐탄+타다라필)와 3제(셀렉시팍+마시텐탄+타다라필) 효과를 비교한 임상 결과 두 투약군 모두 폐혈관 저항성이 각각 52%, 54% 줄어들어 통계적 차이가 발생하지 않았다.하지만 질병 진행 위험 정도는 3제에서 41% 더 줄어든 것으로 나타났다. 초기에 적극 치료하면 환자 상태가 더 나빠지지 않고 오랜기간 현 상태를 유지한다는 뜻.또 3제 약제를 투약한 그룹의 경우 16건의 초기 질병 진행이 관찰된 반면 2제 약제 투약군에서는 27건이 발생했다. 또 3제에선 2명이 사망한 반면 2제에선 9명이 사망했다. 위 연구는 2제에서 셀렉시팍 추가 시 효용을 입증한 결과다. 특히 효과가 질병의 더딘 진행 및 사망률 저감과 연관돼 있다는 점은 초기 적극적인 병용을 뒷받침하는 근거로 활용된다. 이와 관련 박재형 충남대병원 심장내과 교수는 "폐동맥 고혈압은 초기에 적극적으로 치료하면 좋아질 수 있는 부분이 더 많다"며 "나빠진 다음 치료하면 좋아질 수 있는 범위가 제한된다"고 지적했다.그는 "여러나라의 폐고혈압 진료 지침에서도 비슷한 맥락의 가이드라인이 제시된다"며 "초기에 빨리, 적극적인 병용치료를 하라고 권고된다"고 설명했다.이어 "고혈압 치료 역시 목표 혈압에 도달하지 못하는 경우 2~3제를 추가 투여하도록 한다"며 "폐동맥 고혈압도 약제의 초기 반응이 안 좋으면 추가 투약이 원활하도록 급여 기준 개선이 필요하다"고 강조했다.▲전문가들이 말하는 개정안…국내-해외 지침 비교해보니현재 국내 폐동맥 고혈압 병용 급여 기준은 국내외 폐고혈압 지침의 위험도 평가기준이 혼재돼 있어, 국제 기준에 맞는 개정이 필요하다는 주장이 나온다.폐동맥고혈압 분야에서 가장 권위 있는 글로벌 가이드라인은 2015년 유럽심장학회 및 2018년 세계폐고혈압학회(WSPH) 지침이 꼽힌다. 두 지침 모두 초기 치료 이후 적절한 임상 반응(저위험 도달)이 없을 경우 순차적 병용 요법을 권고하고 있으며, 그렇지 못할 경우 병용요법을 통한 적극적인 치료가 필요한 것으로 권고하고 있다.장혁재 신촌세브란스병원 심장내과 교수는 "현재 국내 병용요법 급여 기준은 글로벌 기준과 달리 고위험군 수준에서 병용요법이 시작된다"며 "따라서 국내에서도 순차적 병용요법의 기준이 위험도 평가 기준 중 중간 위험군 수준 이상에 해당하는 환자들은 모두 병용요법이 가능하도록 개정하는 것이 적절하다"고 제시했다.대한심장학회는 현재 병용요법으로는 치료 목표치 달성이 어렵다며, 국제적으로 권고되는 치료패턴을 반영해 급여 기준을 개정해 달라고 요청한 바 있다. 폐고혈압의 치료 알고리즘. 초기~중등도 부터 병용약제 사용을 제시하고 있다.현행 3제 요법은 2제 요법(ERA계+PDE5i계 병용으로 제한)으로 3개월 이상 투여 후 임상적 반응이 충분하지 않을 때(지표 ①~④항 소견 중 최소 1개와 ⑤~⑨항 중 최소 1개를 모두 만족), 기존 사용 약제에 셀렉시팍의 순차적 병용투여가 가능하다.심장학회의 제시안은 2제 요법에서 'ERA계+PDE5i계 병용으로 제한' 부분을 삭제하고, 2제 요법에서 사용되지 않은 작용 기전 1종을 추가한 3제 요법을 인정해 달라고 제시했다.지표 부분도 차이가 난다. 현행 지표는 ▲WHO 기능분류 IV 단계 ▲6분 보행거리 300m 미만 ▲운동부하심폐검사, 최대 산소 소모량 12mL/min/kg 미만 ▲BNP/NT-proBNP 300/1800 이상 ▲혈류역학검사지표 RAP 15mmHg 초과, CI 2.0L/min/m2 이하로 설정돼 있다.이에 심장학회는 각각에 대해 ▲WHO 기능분류 III 단계 이상 ▲6분 보행거리 440m 이하 ▲운동부하심폐검사, 최대 산소 소모량 15mL/min/kg 미만 ▲BNP/NT-proBNP 50/300 이상 ▲혈류역학검사지표 RAP 8mmHg 이상, CI 2.5L/min/m2 미만으로 수정된 지표 값을 제안했다.이같은 절충안은 ESC 가이드라인을 참고한 값이다. ESC는 6분 보행거리 440m 이하부터 165m까지 중등도 위험(5~10%)군으로 분류했다. 운동부하심폐검사 및 BNP 지표, 혈류역학검사지표 모두 국내 기준 대비 다소 완화돼 있다. 국내 지표로만 보면 3제 적용이 가능한 기준은 좋아질 가망성이 높은 초기~중등도 환자군이 아닌, 예후의 개선 여지가 현저히 줄어든 고위험군에 해당한다는 뜻이다.박재형 교수는 "현재 기준대로라면 3제 병용은 환자가 아주 악화된 상태에서만 가능하다"며 "초기부터 중등도 환자에게 3제를 적극 투약하면 증상의 악화를 최대한 늦추면서 유지할 수 있지만 늦은 다음 투약은 의미가 없다"고 딱 잘라 말했다.그는 "ESC 지침은 고위험군을 심근 기능장애 지표인 BNP/NT-proBNP 기준 300/1400 초과로 설정했다"며 "반면 한국은 300/1800으로 설정했는데 이는 초고위험군에 속하기 때문에 개정이 시급하다"고 강조했다.▲28일 소집되는 자문위, 학회들 어떤 주장 펼칠까자문위에는 4개 학회가 참여하지만 한국형 폐동맥 고혈압 진료지침 가이드라인의 검수나 제작에 관여했다는 점에서 주장하는 바에는 이견이 없을 전망이다.한국형 폐동맥 고혈압 치료지침은 초기 치료부터 2제 병용요법을 고려해야 하며, 초기 2제 치료 3~6개월 이후, 환자가 저위험(lowrisk)상태에 도달하지 않으면 추가적인 병용요법을 실시해야 한다고 권고했다.실제로 작년 심장학회의 기준 개정 요청이 있은 직후 심평원은 약제 급여기준 개선의 적정성 등 심의 및 임상근거 자료 수집을 위해 대한결핵및호흡기학회, 대한고혈압학회, 폐동맥고혈압학회에 검토 의견을 요청한 바 있다.이에 고혈압학회 및 폐동맥고혈압학회는 급여기준 변경 요청건에 대해 모두 "이견 없음"으로 의견서를 제출한 것으로 알려졌다.심장학회 관계자는 "의료진의 판단 아래 초기부터 적극적으로 병용요법을 쓸 수 있게 해달라는 요청을 중심 아젠다로 제시하겠다"며 "현행 급여 기준의 근거 자료 여부 및 타당성에 대해서도 질의할 계획"이라고 밝혔다.전세계적으로 시판된 폐동맥 고혈압 치료 약제는 12종이 있지만 그 절반인 국내에서는 7종만 사용이 가능하다. 3제 병용약제으로 급여된 약은 셀렉시팍이 유일한 상황. 더 많은 치료제의 허용 요구 목소리도 나올 전망이다.박재형 교수는 "다양한 약제를 급여로 쓸 수 있으면 의료진 입장에선 다양한 무기를 갖추게 되는 셈"이라며 "일본 등에서 사용되고 있는 약물인 에포프로스테놀이 허가됐으면 한다"고 말했다.에포프로스테놀은 미국에서 1995년, 일본에서 1999년 허가됐지만 유독 한국에선 낮은 약가 산정 문제 등으로 20여년이 지난 지금도 사용이 불가능하다.한편 일본 제도를 벤치마킹한 '전문센터 운용' 방안도 비중있게 제시될 것으로 보인다. 일본의 경우 센터에 등록된 환자를 대상으로 병용 제한 없이 약제 사용이 가능하다. 한국형 폐동맥 고혈압 치료지침은 센터 운용에 요구되는 시설 및 기술 등의 권고사항을 담은 전문센터 운용을 제시하고 있다.이에 따르면 연간 300명 이상 환자 수용 가능, 50명 이상의 폐동맥 고혈압 또는 만성혈전색전폐고혈압 환자가 정기 치료를 받고 매달 2명 이상 신환자가 의뢰받을 수 있는 규모가 적정안으로 제시된다.장혁재 교수는 "공급자 위주의 관점이 아닌 수요자 관점 및 입장에서 전문센터를 통한 의료 서비스 집중화가 필요하다"며 "이와 유사한 관리 방식은 선진국에서 확립돼 있고 이를 기반으로 한국형 진료지침에도 전문센터 운용 방법을 지침에 포함했다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 폐동맥고혈압의 치료가 어려웠던 건 어쩌면 약물 자체의 태생적 한계에서 기인했을지 모른다. 폐동맥고혈압 치료에는 프로스타사이클린 계열의 약물이 중요한 역할을 했지만 투여 경로상의 한계가 분명했고 부작용 우려도 뒤따랐다. 출시된 약제들이 주사제나 흡입제로 한정돼 있어 환자의 삶의 질 저하는 불보듯 뻔했기 때문이다. 흡입제는 한번에 10분에서 20분 동안을, 하루에 6번 흡입해야 했다. 주사제 역시 주사팩을 달고 있어야만 했다. 프로스타사이클린 자체의 반감기가 짧고 흡수율이 낮다는 한계가 일상 생활의 불편을 넘는 삶의 질 저하를 불러왔고 이는 치료 자체를 포기하는 역효과로 이어지기도 했다. 사실상 폐동맥고혈압 환자들에게 경구용 제제는 '꿈의 약'으로 통한다. 그리고 이들의 꿈이 최근 경구용 제제 업트라비(성분명 셀렉시팍) 출시로 현실화됐다. 임상 연구자로 참여한 삼성서울병원 순환기내과 장성아 교수를 만나 한독이 출시한 악텔리온의 폐동맥고혈압 신약 업트라비정에 대해 자세히 알아봤다. 경구용 업트라비, 삷의 질·치료 효과 'UP' 폐동맥고혈압은 폐혈관의 저항이 증가해 심각할 경우 사망에 이르게 되는 희귀질환이다. 2003년 발표된 연구에 따르면 진단 후 평균 생존기간이 2~3년인 것으로 보고된 바 있다. 폐동맥고혈압 치료는 폐동맥고혈압 환자들이 일반적으로 정상인보다 프로스타사이클린의 수준이 낮다는 점에 착안, 체내의 프로스타사이클린의 수치를 높이기 위한 프로스타사이클린 유도체 치료 방법이 활용된다. 치료제는 주로 주사제로 정맥 투여하거나 흡입제로 흡입하는 방식이 있지만 문제는 프로스타사이클린 성분 자체의 짧은 반감기와 낮은 흡수율이 발목을 잡고 있다는 점. 이를 개량한 업트라비는 프로스타사이클린수용체만 겨냥해서 만들어진 합성 약물로 대사되는 과정에서 생기는 물질이 다시 활성화되며 장기적인 효과를 가진다. 장성아 교수는 "프로스타사이클린 흡입제나 주사제 모두 반감기가 너무 짧아 흡입제의 경우 10분 동아 하루 6번 흡입을 해야 하고, 주사제는 주사팩을 달고 있어야 한다"며 "이는 모두 일상 생활에 불편을 초래하고 결국 치료 효과 저해의 악순환으로 이어졌다"고 지적했다. 실제로 2013년 The Journal of Heart and Lung Transplantation에 발표된 논문에서는 REVEAL registry에 등록된 환자들이 충분히 치료되고 있는지를 조사한 바 있다. 폐동맥고혈압과 관련되어 사망한 모든 환자 중에서 약 44.1%는 비경구용의 (parenteral) 프로스타노이드 치료를 받지 못한 것으로 발표됐다. 또한 사망 6개월 전 기능분류 Ⅳ 였던 폐동맥고혈압 환자 중에서도 32.6%는 이러한 비경구용의 프로스타노이드 치료를 받지 못했다. 폐동맥고혈압 치료에서 중요한 역할을 하는 것으로 이미 알려져 있는 프로스타사이클린 계열의 약물이 이처럼 충분히 사용되지 못하고 있는 이유는 지금까지 출시된 프로스타사이클린 계열 약물이 가진 투여경로상의 한계가 지목되고 있다. 장성아 교수는 "반면 업트라비는 합성 물질로 프로스타사이클린수용체에 작용자 역할을 하며 체내에서 대사된 물질이 다시 작용자 역할을 해 반감기가 길다"며 "기존 프로스타사이클린 제제보다 훨씬 긴 반감기와 함께 높은 체내 농도를 유지한다"고 강조했다. 경구용 업트라비의 경우 긴 반감기를 통해 하루 2번 복용만으로도 충분해 흡입제와 주사제 대비 삶의 질 측면에서 개선이 확실하다는 것. 복용편의성과 복약순응도의 개선은 곧 치료 효과로 이어진다. 임상에서 확인한 낮은 부작용 프로스타사이클린 약제 대비 상대적으로 낮은 부작용도 장점으로 꼽힌다. 장 교수는 "업트라비 정은 전세계에서 총 1000명이상의 환자들을 대상으로 임상시험을 시행했다"며 "국내에서도 삼성서울병원을 비롯한 주요 몇개 센터들에서 연구에 참여했다"고 밝혔다. 그는 "3년이상 진행된 연구결과 업트라비를 복용한 환자들은 복용하지 않은 환자 (대조군) 대비 임상적 악화를 적게 일으켰다"며 "이는 합성물질이 타겟 수용체에만 작용하게끔 디자인됐다는 점에서 부작용이 적은 것으로 판단된다"고 설명했다. 실제로 총 1,156명의 폐동맥고혈압 환자를 대상으로 한 임상시험 결과, 업트라비 병용 투여군은 위약군에 비해 사망 또는 이환의 상대적 위험이 40% 감소했다. 또 기존 엔도텔린 수용체 길항제와 포스포디에스터라제-5 억제제 계열의 폐동맥고혈압 치료제를 복용 중인 환자에서도 업트라비 병용 투여한 임상시험 결과, 사망 및 이환 위험이 감소한 것으로 나타났다. 장성아 교수는 "업트라비는 기전상 프로스타사이클린 제제 대비 장점이 많고 순차적 3제 병용요법에도 보험급여가 인정된다"며 "엔도텔린수용체 길항제와 포스포디에스터라제-5 억제제를 사던 환자가 치료 효과가 충분치 않을 경우 추가로 업트라비를 투여해도 급여가 인정된다는 점에서 치료 옵션이 늘은 셈이다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 한독(회장 김영진)이 악텔리온 파마수티컬즈 코리아(대표이사 타나카 히로아키)와 폐동맥고혈압 치료제 신약 ‘업트라비®정(성분명 셀렉시팍, 이하 업트라비)’의 국내 판매 계약을 체결했다. 한독은 스위스의 혁신적 신약개발 제약회사인 악텔리온의 ‘트라클리어’를 2006년 출시한 이후 작년 ‘옵서미트’를 국내에 선보였으며 이번 계약을 통해 ‘업트라비’의 국내 마케팅과 영업도 담당하게 됐다. ‘업트라비’는 2015년 미국 FDA에서 승인을 받았으며 국내에서는 2016년 식품의약품안전처에서 시판 허가를 받고 2017년 12월 19일 200μg, 400μg, 800μg 3가지 용량으로 출시됐다. 폐동맥고혈압은 폐혈관의 저항이 증가하여 심각할 경우 사망에 이르게 되는 희귀질환이다. 2003년 발표된 연구에 따르면 진단 후 평균 생존기간이 2~3년인 것으로 보고된 바 있다. 폐동맥고혈압의 증상으로는 호흡곤란, 실신, 가슴 통증, 부종 등이 있으며 운동 능력이 현저히 떨어질 수 있다. ‘업트라비’는 폐동맥고혈압 치료제 중 국내 최초로 선보이는 비프로스타노이드 선택적 IP 수용체 작용제로 혈관 확장 기능에 관여하는 IP수용체에 대한 선택성이 높다. 특히, ‘업트라비’는 국내에서 유일하게 순차적 3제 병용요법에도 보험급여가 인정되는 폐동맥고혈압 치료제이다. 기존에 엔도텔린수용체 길항제와 포스포디에스터라제-5 억제제를 사용하고 있었던 폐동맥고혈압 환자가 치료 효과가 충분하지 않을 경우 추가로 ‘업트라비’를 투여해도 보험급여가 인정된다. ‘업트라비’는 하루 2번 복용하는 경구용 약제라는 점에서도 경쟁력이 있으며 폐동맥고혈압 환자에 따라 개별화된 유지용량을 투여할 수 있다. 또한, ‘업트라비’는 경구용 프로스타사이클린 계열 폐동맥고혈압 치료제 최초로 임상시험 (GRIPHON study)을 통해 사망 및 이환 감소 효과를 확인했다. 총 1,156명의 폐동맥고혈압 환자를 대상으로 한 임상시험 결과, ‘업트라비’ 병용 투여군은 위약군에 비해 사망 또는 이환의 상대적 위험이 40% 감소했다. 이뿐만 아니라 기존에 엔도텔린 수용체 길항제와 포스포디에스터라제-5 억제제 계열의 폐동맥고혈압 치료제를 복용 중인 환자에서 ‘업트라비’를 병용 투여한 임상시험 결과, 사망 및 이환 위험이 감소한 것으로 나타났다. 한독 김영진 회장은 “‘트라클리어’와 ‘옵서미트’에 ‘업트라비’가 더해져 폐동맥고혈압 환자들에게 보다 다양한 치료 옵션을 제공할 수 있게 됐다”며 “악텔리온 파마수티컬즈 코리아와의 오랜 파트너십을 바탕으로 보다 많은 폐동맥고혈압 환자들이 건강한 삶을 누릴 수 있도록 최선을 다할 것”이라고 말했다. 악텔리온 파마수티컬즈 코리아 타나카 히로아키 대표이사는 “‘업트라비’는 기존 주사나 흡입 제형의 프로스타사이클린 계열 폐동맥고혈압 치료제가 갖고 있는 투여경로의 불편함을 개선한 경구용 치료제”라며 “폐동맥 고혈압 치료제 신약인 ‘업트라비’를 한국 환자들에게 제공할 수 있게 돼 매우 기쁘다”고 말했다. 한편, 그간 다양한 희귀질환 치료제를 출시해 온 한독은 ‘트라클리어’를 출시한 이후, 악텔리온 파마수티컬즈 코리아와 함께 PAH(Pulmonary arterial hypertension, 폐동맥고혈압) 포럼을 매년 개최하는 등 국내 폐동맥고혈압 진단과 치료의 저변을 확대하기 위해 끊임없는 노력을 기울여오고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 폐동맥 고혈압약 '볼리브리스'가 선천성 심장질환 관련 폐동맥 고혈압 환자에 새롭게 급여를 적용 받는다. GSK의 폐동맥 고혈압(PAH) 치료제 볼리브리스(암브리센탄)의 보험 급여 기준이 선천성 심장질환과 관련된 폐동맥 고혈압 환자까지 확대됐다. 보건복지부는 11월 1일 볼리브리스정5㎎, 10㎎ 등 암브리센탄 경구제의 요양 급여 기준을 선천성 심장질환과 관련된 폐동맥 고혈압 환자를 포함하는 것으로 개정했다. 볼리브리스는 폐동맥 고혈압 단독요법의 주요 권고 약제로 'WHO 기능분류 Ⅱ, Ⅲ 단계에 해당하는 폐동맥 고혈압(WHO Group 1) 환자에서 운동능력개선 및 임상적 악화의 지연'에 대해 지난 2009년 허가 받았으나 선천성 심장질환 관련 폐동맥 고혈압 환자는 보험 급여 대상에 해당하지 않아 많은 환자들이 치료에 어려움을 겪어왔다. ERA(엔도텔린 수용체 길항제) 계열 약물의 경우, 아미노전이효소 수치 증가 등 간 독성을 주의해야 한다. 볼리브리스는 ERA 계열 약물 중 간독성의 원인이 낮게 나타난다는 것을 실험실적(in vitro) 연구를 통해 확인했다. 볼리브리스의 주요 임상인 ARIES-1, ARIES-2 연구 및 시판 후 조사를 통해 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 살펴본 결과 간기능 검사와 연관된 이상반응은 낮게 나타났다. GSK 한국법인 홍유석 사장은 "볼리브리스는 선천성 심장질환 관련 폐동맥 고혈압을 포함한 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 진행한 연구에서 주요 치료 목표인 운동능력 개선과 임상적 악화의 지연에 대한 효능을 확인함은 물론 낮은 간독성이라는 장점을 지난 폐동맥 고혈압 약제"라며 "2009년 허가 이후 선천성 심장질환과 관련한 폐동맥 고혈압 치료에 있어 보험 급여가 해당되지 않아 환자는 물론 보건의료전문가들도 어려움을 호소해온 만큼, 앞으로 활발한 처방을 통해 환자들의 건강을 개선시켜 나갈 수 있기를 기대한다"고 말했다. 볼리브리스는 선천성 심장질환 관련 폐동맥 고혈압을 포함한 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 진행한 연구에서 주요 치료 목표인 운동능력 개선과 임상적 악화의 지연에 대한 효능을 확인했다. 여러 가이드라인에서는 폐동맥 고혈압 치료의 주요 약제로 볼리브리스를 권고하고 있는데, 2015년 개정된 유럽심장학회∙호흡기학회 진료지침에 따르면 볼리브리스는 WHO 기능적 분류 II, III 단계에 해당하는 폐동맥 고혈압에 대해 단일 요법에서 가장 높은 권고 등급으로 분류됐다. 2014년에 발표된 미국 흉부(CHEST) 가이드라인에서는 WHO 기능 분류 Ⅱ, Ⅲ인 폐동맥 고혈압 환자 중 CCB(칼슘 채널 차단제) 계열 치료에 실패한 환자에서 운동능력 개선에 볼리브리스를 단독요법으로 권고하고 있다. 한편 폐동맥 고혈압은 국내에 2000여 명의 폐동맥 고혈압 환자가 있으며, 국내 폐동맥 고혈압 등록사업에 따르면 선천성 심장질환 관련 폐동맥 고혈압 환자는 2008년 9월부터 2011년 12월까지 등록된 폐동맥 고혈압 환자 625명 중 159명(25.4%)으로 적지 않은 비중을 차지하고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 한독(회장 김영진)이 악텔리온의 새로운 폐동맥고혈압 치료제 '옵서미트정10mg(성분명 마시텐탄)'을 국내 출시했다고 9일 밝혔다. 이번 출시된 옵서미트는 지난 2006년 스위스 제약회사인 악텔리온의 '트라클리어'에 이어, 한독이 국내 마케팅과 영업을 맡은 후속품목. 옵서미트는 '이중 엔도텔린 수용체 길항제'로 혈관 내피세포와 혈관 평활근세포에 분포하는 두 종류의 수용체(ETA 수용체, ETB 수용체)에 작용하며, 혈관 수축을 억제해 혈압 강하를 유도한다. 기존 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 계열 약과 대별점은 매달 간수치 검사를 필수적으로 하지 않아도 되며, 1일 1정 복용으로 편의성을 향상시켰다는 것이다. 또 희귀난치질환 산정특례제도에 따라 다양한 의료비 지원 혜택을 받을 수 있다. 특히 해당 약물은 경구용 폐동맥고혈압 치료제로는 처음으로 2년 이상의 장기간 임상연구인 SERAPHIN을 통해 폐동맥고혈압 환자에서 사망 또는 이환 위험 감소효과를 확인했다. 총 742명의 해당 환자를 대상으로 한 연구결과에 따르면, 옵서미트10mg 투여군은 위약군에 비해 사망 또는 이환 위험이 45% 감소했고, 폐동맥고혈압으로 인한 사망 또는 입원 위험은 50% 감소한 것으로 나타났다. 간수치 상승 및 말초 부종과 같은 부작용 발현율이 위약군과 유사 수준으로 나타나 안전성을 입증했다. 한편, 한독은 트라클리어 출시 이후 악텔리온 파마수티컬즈 코리아와 함께 PAH(Pulmonary arterial hypertension, 폐동맥고혈압) 포럼을 매년 개최해오고 있다.

메디칼타임즈=이석준 기자 GSK가 폐동맥 고혈압약 '볼리브리스(암브리센탄)'를 급여 출시했다. 회사측에 따르면, 이 약은 비설파계열의 엔도텔린 수용체 길항제(ERA)로, 유럽에서는 WHO(세계보건기구) 기능분류 II 단계 환자에게 최초로 승인된 폐동맥 고혈압약이다. 또 1일 1회 복용하는 편리한 용량과 개선된 효능·효과(임상적 악화 지연효과), 간독성 저하, '와파린'이나 '비아그라(실데나필)'와 상호작용이 없어 병용투여가 가능하다. 약값은 5mg 5만2109원, 10mg 5만3500원이다.

메디칼타임즈=박진규 기자 김영진회장(좌)과 사토시 다나카 회장(우)이 계약 체결후 악수를 나누고 있다. 한독약품(대표 김영진 회장)과 악텔리온 파마수티컬즈 코리아(대표 사토시 다나카 회장)은 최근 한독약품 역삼동 본사에서 지주막하 출혈에 의한 뇌혈관경련 예방 및 치료제인 클라조센탄(Clazosentan)의 개발 및 영업, 마케팅에 관한 라이센스 계약을 체결했다. 이번 계약으로 한독약품은 악텔리온社와 공동으로 클라조센탄의 글로벌 3상 임상시험(CONSCIOUS-2)에 참여하고, 향후 국내 시판 허가 시 클라조센탄의 영업•마케팅을 담당하게 된다. 클라조센탄은 악텔리온社에서 개발한 엔도텔린 수용체 길항제(Endothelin receptor antagonist)로 뇌동맥류 파열로 인한 지주막하 출혈에 따른 뇌혈관경련의 예방 및 치료제로 허가받기 위해 3상 글로벌 임상이 진행되고 있다. 지주막하 출혈은 전체 환자의 약 10~30%가 병원에 오기 전에 사망에 이르는 치명적 질환이며, 수술 등 적절한 치료 후에도 5~20%의 환자는 영구적 장애를 갖게 되거나 사망한다. 클라조센탄의 2상 임상시험(CONSCIOUS-1) 결과에 따르면, 클라조센탄은 위약에 비해 지주막하 출혈 후 뇌혈관경련의 발생률을 용량에 비례하여 유의하게 감소시켰다. 이날, 계약 체결식에서 한독약품 김영진 회장은 "클라조센탄과 같이 혁신적이며 꼭필요한 우수 약물의 개발에 한독약품이 참여하게 되어 매우 기쁘다"며 " 현재 진행 중인 임상시험이 성공적으로 끝나 조속한 시일 내에 지주막하 출혈로 생명을 위협받는 환자에게 기쁜 소식을 전하게 되기를 바란다"고 말했다. 악텔리온 파마수티컬즈 코리아社 회장인 사토시 다나카 박사는 "한독약품은 우수한 임상시험 진행 능력 및 영업∙마케팅 역량을 보유한 이상적인 파트너로 이번 클라조센탄 글로벌 임상시험에도 한독약품이 함께 참여하게 된 것을 매우 기쁘게 생각한다"고 말했다. 한독약품은 앞서 악텔리온사와 폐동맥 고혈압 치료제 '트라클리어' 및 고셔병 치료제 '자베스카' 라이센스 계약을 체결한 바 있다.

메디칼타임즈=주경준 기자 악텔리온 파마수티컬즈 코리아와 한독약품은 1일 폐동맥 고혈압 치료제 트라클리어정의 국내 시판한다. '트라클리어정' 올해 식약청으로부터 폐동맥 고혈압 치료제로 국내 시판 허가를 획득, 보험등재과정을 거처 출시했다. 제품은 악텔리온 파마수티컬즈 코리아에서 공급하고, 한독약품을 통해 국내에서 판매된다. 악텔리온 파마수티컬즈 코리아의 사토시 다나카 회장은 “경구용 이중 엔도텔린 수용체 길항제 '트라클리어정' 보험 등재로 인해 한국의 폐동맥 고혈압 환자들이 사용할 수 있게 되어 매우 기쁘다”고 말했다. 악텔리온 스위스본사 장 폴 클로젤 회장은 한국에서 악텔리온 파마수티컬즈 코리아와 효율적인 영업망을 갖춘 한독약품이 함께 한국의 의료진 및 환자들에게 세계적 수준의 서비스를 제공할 것이다”이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=주경준 기자악텔리온 코리아(대표 사토시 다나카)의 폐동맥 고혈압치료제 '트라클리어정'이 식약청으로부터 국내 시판을 허가받았다. '트라클리어정'은 경구용 엔도텔린 수용체 길항제(Endothelin Receptor Antagonist, ERA)로 올해 하반기 국내 시판 예정으로 약가 협의를 진행중이다. 혈관수축 유발물질로 알려진 엔도텔린의 A수용체와 B 수용체 모두에 길항작용을 나타내며 WHO 기능분류 단계 III, IV에 해당하는 폐동맥 고혈압(WHO Group I) 환자들에게 1일 2회 간편하게 복용할 수 있는 약품이라는게 회사측의 설명이다. 악텔리온 코리아 사토시 다나카 회장은 “머지않아 한국의 폐동맥 고혈압 환자들에게 '트라클리어정'을 선보일 수 있게 되어 매우 기쁘다”고 소감을 밝혔다. 한독약품 김영진 회장은 “악텔리온의 제품력과 한독약품의 영업마케팅 능력이 하나되어 혁신적인 치료제를 출시함으로써, 국내 폐동맥고혈압 환자 치료에 크게 기여할 수 있게 되었다”고 말했다.